ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΟΜΑΔΑ (RESEARCH GROUP)
Σπυρίδων Μιχόπουλος
Γιώργος Μπάμιας
Ευανθία Ζαμπέλη
Ευγενία Παπαθανασίου

ΕΙΣΑΓΩΓΗ (BACKGROUND)
Τα ιδιοπαθή φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου (ΙΦΝΕ) είναι χρόνιες παθήσεις που επηρεάζουν συνήθως νέους ενήλικες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία. Η γονιμότητα, η κύηση, ο τοκετός και η έκβασή τους είναι ζητήματα που θα χρειαστεί να διαχειριστεί ο γαστρεντερολόγος που ασχολείται με τα ΙΦΝΕ, ενώ είναι λίγα τα βιβλιογραφικά δεδομένα και οι σαφείς οδηγίες για τη διαχείριση της συγκεκριμένης ομάδας ασθενών1,2. Συστηματική ανασκόπηση που δημοσιεύθηκε το 2013 έδειξε μείωση των ποσοστών απόκτησης απογόνων σε ασθενείς με νόσο Crohn (Crohn’s Disease - CD) που κυμαίνεται μεταξύ 17-44%, ενώ δεν παρατηρήθηκε σημαντική μείωση σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα (Ulcerative Colitis – UC) 3. Η βασική αιτία φάνηκε πως ήταν η συνειδητή αποφυγή απόκτησης απογόνων λόγω της ανησυχίας των ασθενών σχετικά με ενδεχόμενη επιδείνωση της νόσου, την επίδραση των φαρμάκων στον απόγονο και την κληρονομικότητα. Οι οργανικές αιτίες της υπογονιμότητας είναι σπάνιες και αφορούν γυναίκες με ενεργό νόσο και ιστορικό χειρουργικής επέμβασης. Η ωοθηκική επάρκεια γυναικών με CD, όπως αντανακλάται στα επίπεδα αντί-Μυλλεριανής ορμόνης, έχει βρεθεί επίσης χαμηλότερη σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό.4
Η ενεργή νόσος κατά τη σύλληψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για εξάρσεις κατά τη διάρκεια της κύησης και μεγαλύτερο κίνδυνο επιπλοκών για τη μητέρα και το νεογνό.5 Σε Σουηδική μελέτη που κατέγραψε τα δεδομένα της κύησης σε 2.500 γυναίκες με ΙΦΝΕ, ο κίνδυνος για πρόωρο τοκετό ήταν αυξημένος, ενώ οι εξάρσεις κατά την κύηση σε ασθενείς με CD συσχετίστηκαν με λιποβαρή νεογνά (Small for Gestational Age - SGA), υπογλυκαιμία και μειωμένο score APGAR. Επίσης, οι εξάρσεις της νόσου κατά την κύηση έχουν συσχετιστεί με φλεβοθρόμβωση και με επείγουσα καισαρική.6 Για τους παραπάνω λόγους, η σύλληψη πρέπει να επιδιώκεται σε περιόδους ύφεσης, οι εξάρσεις να αντιμετωπίζονται άμεσα και η θεραπεία συντήρησης να μην διακόπτεται κατά την κύηση.
Τα περισσότερα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των ΙΦΝΕ θεωρούνται χαμηλού κινδύνου για την κύηση και μπορούν να συνεχιστούν κατά τη γαλουχία, ενώ τα δεδομένα για τους νεότερους βιολογικούς παράγοντες είναι λίγα.


Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει συγγενείς ανωμαλίες και αντενδείκνυται κατά τη σύλληψη, την κύηση και τη γαλουχία. Η λήψη της συνιστάται να διακοπεί 3-6 μήνες πριν τη σύλληψη και από τους δύο γονείς.2 Η μετρονιδαζόλη και οι φθοριοκινολόνες, αντιβιοτικά που χορηγούνται συχνά σε ασθενείς με ΙΦΝΕ, συνιστάται να χορηγούνται με προσοχή κατά την κύηση καθώς υπάρχουν αντικρουόμενα δεδομένα σχετικά με την εκδήλωση συγγενών ανωμαλιών στους απογόνους.2,7


Ένας αριθμός μελετών και μετά-αναλύσεων δείχνουν πως η χρήση αμινοσαλικυλικών είναι ασφαλής κατά την κύηση και γαλουχία,2,8 όμως λόγω της συσχέτισης του φαρμάκου Asacol® με συγγενείς ανωμαλίες του ουροποιογεννητικού σε ζωικά μοντέλα, η ECCO συνιστά την αποφυγή του συγκεκριμένου σκευάσματος κατά την κύηση.2
Αναφορικά με τα κορτικοστεροειδή, διαπερνούν τον πλακούντα και μεταβολίζονται γρήγορα σε λιγότερο ενεργά παράγωγα από το ένζυμο 11-υδροξυγενάση. Οι βραχείας δράσης πρεδνιζόνη και πρεδνιζολόνη μεταβολίζονται ταχέως στον πλακούντα και η ECCO συστήνει να προτιμώνται κατά την κύηση λόγω των χαμηλότερων τελικών συγκεντρώσεων στο έμβρυο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των κορτικοστεροειδών κατά την κύηση δεν έχουν επιβεβαιωθεί σε ασθενείς με ΙΦΝΕ. Η συστηματική λήψη τους πριν τη σύλληψη και κατά το πρώτο τρίμηνο, έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο για σχιστίες χείλους και υπερώας.9,10 Παρόλα αυτά, τα δεδομένα είναι ασθενή, καθώς συχνά ο παράγοντας της ενεργότητας της φλεγμονώδους νόσου είναι αυτός που πιθανότατα σχετίζεται με τις ανεπιθύμητες εκδηλώσεις. Η σχέση της λήψης κορτικοστεροειδών κατά την κύηση με τον κίνδυνο προωρότητας, χαμηλού βάρους γέννησης, προεκλαμψίας και εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη παραμένει αμφιλεγόμενη καθώς τα αποτελέσματα των δημοσιευμένων μελετών είναι αντικρουόμενα.10 Η πρεδνιζόνη και η πρεδνιζολόνη θεωρούνται ασφαλείς και κατά τη γαλουχία, ενώ προτείνεται 4ωρη απόσταση μεταξύ θηλασμού και λήψης του φαρμάκου.2
Σχετικά με τη λήψη θειοπουρινών κατά την κύηση, η χρήση AZA και 6-MP έχει μελετηθεί εκτενώς και η τερατογένεση που έχει παρατηρηθεί σε ζωικά μοντέλα δεν επιβεβαιώθηκε στον άνθρωπο.11 Σε συστηματική ανασκόπηση των μελετών σχετικά με τη λήψη θειοπουρινών κατά την κύηση, βρέθηκε αυξημένος κίνδυνος πρόωρου τοκετού και εκδήλωσης αναιμίας στα νεογνά.12 Η λήψη θειοπουρινών από τη θηλάζουσα μητέρα θεωρείται ασφαλής, αλλά καθώς η μέγιστη συγκέντρωσή τους στο μητρικό γάλα είναι 4 ώρες μετά την λήψη τους, συνιστάται η μεσολάβηση τουλάχιστον 4 ωρών μέχρι τον θηλασμό.2,11
Σχετικά με τη χορήγηση αντί-TNFa παραγόντων κατά την κύηση, τα δεδομένα είναι επαρκή για να θεωρείται ασφαλής και περιλαμβάνονται σε δημοσιευμένες οδηγίες.1,2 Στα πλαίσια της μελέτης PIANO13 μελετήθηκαν προοπτικά κυήσεις ασθενών με ΙΦΝΕ, υπό συνδυαστική θεραπεία και παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση λοιμώξεων σε βρέφη ηλικίας 9-12 μηνών. Επίσης, επιπλοκές όπως η προωρότητα, SGA νεογνά και η ανάγκη για παραμονή στην μονάδα αυξημένης φροντίδας ήταν συχνότερες στις μητέρες που έλαβαν συνδυαστική θεραπεία.13 Η έκθεση των εμβρύων σε βιολογικούς παράγοντες δε φαίνεται να επηρεάζει την ανοσιακή απάντησή τους σε εμβολιασμούς.14
Οι παράγοντες infliximab και adalimumab είναι IgG1 αντισώματα που διαπερνούν τον πλακούντα, ειδικά κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου, οπότε και προτείνεται η τροποποίηση της χορήγησής τους εφόσον η νόσος είναι σε ύφεση.2 Ανιχνεύονται στο μητρικό γάλα και δεν έχουν σχετιστεί με ανεπιθύμητες ενέργειες.15 To vedolizumab είναι ένα IgG1 αντίσωμα που διαπερνά, επίσης, τον πλακούντα και φαίνεται πως είναι ασφαλές κατά την κύηση, παρότι τα δεδομένα είναι ακόμα περιορισμένα.16


Το ustekinumab είναι ένα IgG1 αντίσωμα που δεν περνά παθητικά τον πλακούντα, αλλά ενεργητικά, μέσω υποδοχέων που εκφράζονται σε αυτόν. Τα δεδομένα για την λήψη του στην κύηση είναι λίγα και προέρχονται κυρίως από την ρευματολογία. Έχει συνδεθεί με αποβολές και η Βρετανική εταιρεία ρευματολογίας καθώς και η Ευρωπαϊκή EULAR συνιστούν την αποφυγή του στην κύηση και τον θηλασμό.1,17


Οι ενδείξεις για χειρουργική επέμβαση σε ασθενείς με ΙΦΝΕ που κυοφορούν δεν διαφέρουν σε σύγκριση με τις μη εγκυμονούσες ασθενείς.1,2 Η ενδοσκόπηση θεωρείται γενικά ασφαλής, αλλά εξαιτίας των περιορισμένων δεδομένων και των ενδεχόμενων κινδύνων της καταστολής, διενεργείται μόνο επί ισχυρής ένδειξης και κατά προτίμηση μετά το πρώτο τρίμηνο κύησης.2,18


Ο κίνδυνος έξαρσης της νόσου κατά την κύηση δεν είναι μεγαλύτερος, με εξαίρεση τις ασθενείς με ενεργό νόσο κατά την σύλληψη, ιδίως αν πρόκειται για ελκώδη κολίτιδα.11,13


Ένα σημαντικό ζήτημα που έχει αναγνωριστεί τα τελευταία χρόνια είναι ο κίνδυνος θρομβοεμβολικής νόσου που είναι αυξημένος σε εγκυμονούσες με ΙΦΝΕ, έως και 6 εβδομάδες μετά τον τοκετό.1,2 Σε κάθε ασθενή με ΙΦΝΕ που κυοφορεί πρέπει να αξιολογείται ο κίνδυνος θρομβώσεων και να λαμβάνεται υπόψιν το γεγονός ότι η έξαρση της νόσου και η νοσηλεία αποτελούν βασικές παραμέτρους κινδύνου.
Υπάρχουν λίγα δεδομένα σχετικά με το όφελος της κύησης επί της φυσικής ιστορίας της φλεγμονώδους νόσου. Έχουν καταγραφεί λιγότερα χειρουργεία και λιγότερες εξάρσεις μετά την κύηση, αλλά είναι πιθανό αυτά να σχετίζονται με συμπαράγοντες που δρουν ευνοϊκά, όπως η διακοπή του καπνίσματος.19
Σχετικά με τη μέθοδο τοκετού, η πιθανότητα ασθενών με ΙΦΝΕ να γεννήσουν με καισαρική τομή είναι περίπου διπλάσια από αυτή των γυναικών που δεν πάσχουν.20 Παρόλα αυτά, η επιλογή της καισαρικής εξαρτάται από τις μαιευτικές ενδείξεις, με εξαίρεση την ενεργό περιπρωκτική νόσο και την προσβολή του ορθού καθώς ίσως και τις ασθενείς με νεολήκυθο ή/και ειλεορθική αναστόμωση.1,2 Ο κίνδυνος για de novo εμφάνιση περιπρωκτικής νόσου και ακράτειας μετά από κολπικό τοκετό δε φαίνεται να αυξάνεται.20
Οι ασθενείς με ΙΦΝΕ έχει φανεί πως θηλάζουν λιγότερο και για μικρότερη διάρκεια τα παιδιά τους.13 Ο θηλασμός μπορεί να δρα προστατευτικά έναντι της εκδήλωσης νόσου στους απογόνους, πιθανώς μέσω της ευνοϊκής επίδρασής του στην ανάπτυξη της μικροβιακής χλωρίδας.6
Το θετικό οικογενειακό ιστορικό αποτελεί αναγνωρισμένο παράγοντα κινδύνου για την εκδήλωση ΙΦΝΕ στους απογόνους. Όταν νοσεί ο ένας γονέας, ο κίνδυνος για τον απόγονο είναι 2-13 φορές υψηλότερος σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Παρόλα αυτά, η πιθανότητα να μην νοσήσει ένα παιδί του οποίου ο γονέας πάσχει από ΙΦΝΕ είναι μεγαλύτερη από 90%.21
Συμπερασματικά, τα δεδομένα, όπως καταγράφονται στη διεθνή βιβλιογραφία, συνοψίζονται στα εξής:
Οι ασθενείς με ΙΦΝΕ έχουν αυξημένο κίνδυνο για δυσμενή έκβαση της κύησης όπως πρόωρο τοκετό, χαμηλό βάρος γέννησης και λιποβαρή νεογνά.
Καθοριστικό παράγοντα για την έκβαση της κύησης αποτελεί η ενεργότητα της νόσου.
Υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα για την έκβαση της κύησης στο 1ο τρίμηνο και τον κίνδυνο αποβολής ή έκτοπης εμφύτευσης. Ελάχιστα είναι τα δεδομένα και για απώτερες επιπλοκές όπως παθήσεις του πλακούντα, προεκλαμψία, χοριοαμνιονίτιδα και πρόωρη ρήξη μεμβρανών.
Για τα τελειόμηνα νεογνά μητέρων με ΙΦΝΕ, φαίνεται πως δεν υπάρχει υψηλότερος κίνδυνος αρνητικών συμβαμάτων. Υπάρχουν στοιχεία πως η επίπτωση λοιμώξεων στο πρώτο έτος της ζωής τους είναι αυξημένη όταν έχουν εκτεθεί ενδομητρίως σε αντί-TNF παράγοντες, όμως η σχέση πρέπει να διερευνηθεί περεταίρω.
Τα δεδομένα για την υγεία των απογόνων, μακροπρόθεσμα, είναι ελάχιστα για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων.
Τα Ελληνικά δεδομένα είναι ελάχιστα και αφορούν μικρό αριθμό ασθενών.


ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ (RESEARCH AIM)
Η αναδρομική καταγραφή των κυήσεων σε ασθενείς με ΙΦΝΕ κατά την τελευταία 10ετία ως προς παραμέτρους που σχετίζονται με την νόσο, την θεραπεία, την σύλληψη, την συμπεριφορά της νόσου κατά την κύηση, τον τοκετό, την έκβαση της κύησης, τον θηλασμό και την υγεία των απογόνων.
Η προοπτική καταγραφή των κυήσεων ασθενών με ΙΦΝΕ κατά την διάρκεια της επόμενης 2ετίας ως προς τις ανωτέρω παραμέτρους.
Η ανάλυση των πρακτικών διαχείρισης των εγκύων ασθενών με ΙΦΝΕ στην Ελλάδα σε σχέση με τις Ευρωπαϊκές συστάσεις και η θέσπιση κατευθυντήριων οδηγιών (position statement), προσαρμοσμένων στις συνθήκες του Ελληνικού υγειονομικού συστήματος.

ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ (STUDY DESIGN)
Πρόκειται για μη παρεμβατική, πολυκεντρική, προοπτική μελέτη αναδρομικού χαρακτήρα που θα περιλαμβάνει και την προοπτική καταγραφή όλων των κυήσεων που θα συμβούν κατά τη διάρκεια διεξαγωγής αυτής. Η διάρκεια της μελέτης θα είναι διετής. Στην μελέτη θα ενταχθούν όλες οι ασθενείς με ΙΦΝΕ που κυοφόρησαν κατά την τελευταία 10ετία καθώς και κατά την διάρκεια της επόμενης διετίας. Η καταληκτική ημερομηνία για την αναδρομική καταγραφή είναι 31/12/2019. Η ημερομηνία έναρξης για την προοπτική καταγραφή είναι η 1/1/2020. Η πρόσκληση θα αφορά καταρχήν όλα τα νοσοκομεία της χώρας και όλους τους Γαστρεντερολόγους ανά την επικράτεια. Η πρόσκληση ενδιαφέροντος θα γίνει δια των ΕΟΜΙΦΝΕ, ΕΓΕ και ΕΠΕΓΕ. Στους ενδιαφερόμενους θα αποσταλούν:
Αναλυτικός πίνακας καταγραφής (αρχείο Εxcel) για την καταχώρηση των παραμέτρων που αφορούν την νόσο, την σύλληψη, την κύηση, την έκβαση, τον θηλασμό και την υγεία των απογόνων.
Ερωτηματολόγιο που θα απευθύνεται στις ασθενείς σχετικά με την αναπαραγωγή και την κύηση και το οποίο θα διακινηθεί μέσω του συλλόγου των ασθενών με ΙΦΝΕ.
Ανάλυση των δεδομένων και διάθεσή τους ώστε η καταγραφή να αποτελέσει την βάση για την οργάνωση και θέσπιση κατευθυντήριων οδηγιών προσαρμοσμένων στην Ελληνική πραγματικότητα (position statement).

ΠΡΟΫΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ (BUDGET)
Αφορά την ηλεκτρονική αποστολή των ερωτηματολογίων και του πίνακα καταγραφής, την συλλογή και ανάλυσή τους και την ενδεχόμενη ανάγκη τηλεφωνικής επικοινωνίας με τα συμμετέχοντα κέντρα.


ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (REFERENCES)
1. Mahadevan U et al., “Inflammatory Bowel Disease in Pregnancy Clinical Care Pathway: A Report From the American Gastroenterological Association IBD Parenthood Project Working Group”. Gastroenterology, Volume 156, Issue 5, 1508 - 1524
2. van der Woude CJ et al., “European Crohn’s and Colitis Organization. The second European evidenced-based consensus on reproduction and pregnancy in inflammatory bowel disease”. J Crohns Colitis. 2015 Feb;9(2):107-24. doi: 10.1093/ecco-jcc/jju006. PMID: 25602023.
3. Tavernier N et al., “Systematic review: fertility in non-surgically treated inflammatory bowel disease”. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Oct;38(8):847-53. doi: 10.1111/apt.12478. Epub 2013 Sep 4. PMID: 24004045.
4. Şenateş E et al., “Serum anti-Müllerian hormone levels are lower in reproductive-age women with Crohn's disease compared to healthy control women”. J Crohns Colitis. 2013 Mar;7(2):e29-34. doi: 10.1016/j.crohns.2012.03.003. Epub 2012 Apr 1. PMID: 22472089.
5. Abhyankar A et al., “Meta-analysis: the impact of disease activity at conception on disease activity during pregnancy in patients with inflammatory bowel disease”. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Sep;38(5):460-6. doi: 10.1111/apt.12417. Epub 2013 Jul 15. PMID: 23855477; PMCID: PMC3749828.
6. Bröms G et al., “Birth outcomes in women with inflammatory bowel disease: effects of disease activity and drug exposure”. Inflamm Bowel Dis. 2014 Jun;20(6):1091-8. doi: 10.1097/MIB.0000000000000060. PMID: 24810137.
7. Koss CA et al., “Investigation of metronidazole use during pregnancy and adverse birth outcomes”. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Sep;56(9):4800-5. doi: 10.1128/AAC.06477-11. Epub 2012 Jul 2. PMID: 22751543; PMCID: PMC3421860.
8. Rahimi R et al., “Pregnancy outcome in women with inflammatory bowel disease following exposure to 5-aminosalicylic acid drugs: a meta-analysis”. Reprod Toxicol. 2008 Feb;25(2):271-5. doi: 10.1016/j.reprotox.2007.11.010. Epub 2007 Dec 4. PMID: 18242053.
9. Skuladottir H et al., “Corticosteroid use and risk of orofacial clefts”. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2014 Jun;100(6):499-506. doi: 10.1002/bdra.23248. Epub 2014 Apr 29. PMID: 24777675; PMCID: PMC4283705.
10. Bandoli G et al., “A Review of Systemic Corticosteroid Use in Pregnancy and the Risk of Select Pregnancy and Birth Outcomes”. Rheum Dis Clin North Am. 2017 Aug;43(3):489-502. doi: 10.1016/j.rdc.2017.04.013. PMID: 28711148; PMCID: PMC5604866.
11. Mahadevan U, “Fertility and pregnancy in the patient with inflammatory bowel disease”. Gut. 2006 Aug;55(8):1198-206. doi: 10.1136/gut.2005.078097. PMID: 16849349; PMCID: PMC1856272.
12. Akbari M et al., “Systematic review and meta-analysis on the effects of thiopurines on birth outcomes from female and male patients with inflammatory bowel disease”. Inflamm Bowel Dis. 2013 Jan;19(1):15-22. doi: 10.1002/ibd.22948. PMID: 22434610.
13. Mahadevan U et al., “PIANO: a 1000 patient prospective registry of pregnancy outcomes in women with IBD exposed to immunomodulators and biologic therapy”. Gastroenterology. 2012;14:S149. 
14. Beaulieu et al. “Use of Biologic Therapy by Pregnant Women With Inflammatory Bowel Disease Does Not Affect Infant Response to Vaccines.” Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association vol. 16,1 (2018): 99-105. doi:10.1016/j.cgh.2017.08.041
15. Ben-Horin S et al., “Detection of infliximab in breast milk of nursing mothers with inflammatory bowel disease”. J Crohns Colitis. 2011 Dec;5(6):555-8. doi: 10.1016/j.crohns.2011.05.006. PMID: 22115374.
16. Bar-Gil Shitrit A et al., “Exposure to Vedolizumab in IBD Pregnant Women Appears of Low Risk for Mother and Neonate: A First Prospective Comparison Study”. Am J Gastroenterol. 2019 Jul;114(7):1172-1175. doi: 10.14309/ajg.0000000000000186. PMID: 30920987.
17. Holroyd, “The British Society for Rheumatology biologic DMARD safety guidelines in inflammatory arthritis”, Rheumatology, Volume 58, Issue 2, February 2019, Pages e3–e42, https://doi.org/10.1093/rheumatology/key208
18. De Lima A et al., “Does lower gastrointestinal endoscopy during pregnancy pose a risk for mother and child? A systematic review.” BMC Gastroenterol 2015;15:15. /
19. Riis L et al., “Does pregnancy change the disease course? A study in a European cohort of patients with inflammatory bowel disease”. Am J Gastroenterol 2006;101:1539–45
20. Chaparro M et al., “Long-term safety of in utero exposure to anti-TNFα drugs for the treatment of inflammatory bowel disease: results from the multicenter European TEDDY Study”. Am J Gastroenterol 2018;113:396–403. 10.1038/ajg.2017.501
21. Moller FT et al., “Familial risk of inflammatory bowel disease: a population-based cohort study 1977–2011”. Am J Gastroenterol 2015;110:564–571.